贵州省思南中学创建于1904年4月，在当时全国废除科举制度、各地兴办新学的背景下创办，时名为“思南府官立中学堂”。

1905年，校址移入凤仪书院（今实验小学）。

1932年，学校开始招生，4月23日正式开学（后将此日定为该校纪念日），是年秋，学校名称由省统一规定，更名为“贵州省立第七中学”。

1936年，因未设高中部，故更名为贵州省立“南初级中学”。

1941年，增设高中部，复改为“贵州省立思南学校”。

1950年，铜仁地区专员公署将“印江县立初级中学”、“思南县立初级中学”与省中合并，定名为“贵州省思南中学校”。

1951年，正式被省政府定名为“贵州省思南中学”。

1960年，被省政府确定为省级重点中学（全省6所）。

1980年，该校再次被省政府确定为省级重点中学（全省26所）。

1999年，被省政府确定为“贵州省现代教育技术实验学校”和“贵州省首批计算机工程学校”。

2002年1月15日，被贵州省教育厅确定为全省首批“省级示范性普通高中。