夏代，颍东区地域属豫州所辖。
商代，颍东区地域属梅伯国。
西周初，颍东区的现辖区域隶属胡子国。东周敬王25年，即鲁定公15年（公元前495年），颍东区之地归楚。颍河北岸建立的城邑有慎（今颍上县江口集北面古城自然村，如今这里北枕济河，西临乌江古河流），今颍东区杨楼、乌江和老庙三个乡镇属慎所辖。
秦置汝阴县在今阜阳市区泉河北（即今颍泉区泉颍街道办事处古城村），属陈郡（治所在陈，即今河南省淮阳县），颍东区归汝阴县管辖。
西汉时，置汝阴都尉于今颍泉区泉颍街道办事处古城村，置慎县于今颍上县江口集北面古城自然村，属豫州刺史部（治所在谯）汝南郡（治所在今河南省的上蔡县）。今颍东区杨楼、乌江和老庙三个乡镇属慎县所辖，其他区域属汝阴都尉管辖。
王莽建立新朝时，改汝阴为汝坟，改慎县为慎治，颍东区归属依旧。
东汉时，恢复西汉时期建置旧称，并在颍河流域有所增加建置，但汝阴和
慎阳仍属豫州刺史部汝南郡（治所移于今河南省的平舆县）。颍东区归属依旧。
三国时期，颍河流域属魏。仍置汝阴、慎县等7县，属豫州汝南郡（治新息，即今河南省的息县）。颍东区归属依旧。
西晋置汝阴郡，辖8县，属豫州。泰始元年（公元265年），司马炎封其叔司马骏于汝阴为汝阴王，封陈温于慎县为慎子。汝阴与慎以乌江为界，今颍东区归汝阴王国所辖。
东晋十六国时，战事纷争，国家分裂，群雄割据，建置混乱。东晋南迁后，境内地属后赵。汝阴地当南北要冲，又有淮、颍诸河交通之便，为兵家必争之地。因战事频仍，人口流亡，咸和2年（公元327年）前后，后赵石勒政权保留汝阴郡，郡下废县。永和5年（公元349年），晋将褚裒率兵3万伐赵，收复汝阴之地，不久又丧失。
前燕代后赵，太和元年（公元366年）前后，境内仍仅置汝阴郡，郡下无县。
前秦灭前燕，太元7年（公元382年）前后，境内仍仅置汝阴郡，郡下无县。太元8年（公元383年）在今淮南市八公山下淮河之滨发生了淝水之战，东晋收复了包括汝阴和古慎邑在内的大片土地，因战争连年，人口流失大多，此地未置郡县。
南北朝时期，汝阴之地初属南朝宋。宋永初二年（公元421年），侨置楼烦县（原在今山西省宁武县境内）于慎（今颍上县江口集北面古城自然村），属豫州管辖（治所在悬瓠城，今河南省汝南）。直到大明八年（公元464年），宋收复汝阴地，置汝阴郡。泰始三年（公元467年），北魏围攻汝阴城，被宋汝阴太守张景远打败，第二年张景远病故，北魏占领汝阴。泰豫元年（公元472年），宋侨置南汝阴郡于合肥，并同城侨置汝阴县。侨置慎县于今合肥东面梁园镇。升明二年（公元478年），宋收复汝阴故地。南朝齐建元元年（公元479年），萧道成黜宋顺帝刘准为汝阴王。第二年，北魏步骑20万南侵，占领汝阴。太和二十年（公元496年），拓跋元宏封拓跋景和为汝阴王。永元元年（公元499年），南齐伐北魏，收复汝阴。同年，北魏卷土重来，再度占领汝阴。
南朝梁天监七年（公元508年），梁攻克汝阴故地，封刘端为汝阴王。侨置“双头郡”--汝阳弋阳郡，辖汝阴县。又置颍川郡，仅辖一个许昌县（今颍东区口孜镇康桥行政村西古城孜自然村）。所谓“双头郡”，实际上一个治所。一个官员管两郡，有时郡县同在一个土城内，如颍川郡和许昌县，实际人口不多，所辖区域也有限。北魏熙平元年（公元516年），北魏攻入汝阴。梁普通5年（公元524年），梁武帝北伐，又收复汝阴，可谓战事不断，政权更迭。
北魏孝昌四年（即武泰元年，公元528年），北魏攻进汝阴故地，改置颍州，这是历史上首次使用颍州地名。
隋文帝开皇三年（公元583年），干汝阴故地置颍州。炀帝大业3年（公元607年），废州，行郡县制，改颍州为汝阴郡，辖汝阴、颍阳、青邱（今颍东区口孜镇康桥行政村西古城孜自然村）、颍上、下蔡（今淮南市凤台县）5县。今颍东区之地域属汝阴、青邱两县管辖。
唐初称汝阴郡，武德四年（公元621年），置信州（阜阳城）、青邱（今颍东区口孜镇康桥行政村西古城孜自然村）、永乐（阜阳城西闻集镇附近）、永安（阜南县永安店）、高塘（临泉县高塘集）、沈丘（今临泉县城）、汝阴、颍阳、颍上等县，今颍东区之地域属汝阴、青邱两县分辖。武德六年（公元623年），改信州为颍州，撤高塘、永乐、永安3县入汝阴县。贞观元年（公元627年），又撤沈丘、颍阳、青邱等4县，并入汝阴县。同年，全国设10个道，颍州属河南道，辖汝阴、颍上、下蔡3县。开元十三年（公元725年），唐玄宗封李为颍王。至德2年（公元757年），唐肃宗封来为颍国公。开成元年（公元836年），唐文宗封李为颍王。天复2年（公元902年），唐昭宗封李为颍王。
五代十国时期，本地域先后分属后梁、后唐、后晋、后汉、后周，皆称颍州，沿袭唐朝设置。
宋开宝六年（公元973年），置颍州，辖汝阴、万寿（今太和县原墙集）、沈丘（今临泉）、颍上四县，属京西北路（治西京，今河南省洛阳市）。今颍东区地域属汝阴县管。庆历年间，仁宗先后封赵从霭和宠籍为颍国公。治平元年（公元1064年），宋英宗封其子赵项为颍王（后即帝位，是为神宗）。政和六年（公元1116年），因颍州为龙飞之地（赵项封地），升颍州为顺昌府。哲宗封赵宗育为汝阴侯。
金天会八年（南宋建炎四年，即公元1130年），金兵南下，占领顺昌府。南宋绍兴六年（公元1136年）收复顺昌府。绍兴十年（公元1140年）金攻打顺昌府，宋将刘锜大败金兵。绍兴十一年（公元1141年）宋金议和，顺昌属金，改为颍州，辖汝阴、泰和、沈丘和颍上4县。属南京路（治所在南京，即今河南省的开封）。
宋端平三年（公元1236年），蒙古太宗窝阔台率军侵犯淮西，占领颍州。蒙古至元二年（公元1265年），因战乱侵掠，人口亡散，蒙世祖忽必烈撤汝阴、泰和、颍上、沈丘等县，并县入州。至元八年（公元1271年），蒙世祖忽必烈改国号为元，颍州隶属元河南行省汝宁府（治汝阳，今河南省汝南县）。辖沈丘和颍上两县。
元至正十一年（公元1351年），刘福通在颍州东乡的白鹿庄（今枣庄集北白木桥附近）发动农民起义，于颍州柳沟（治所先后在今颍东区的公平集和枣庄集）组建红巾军，攻打颍州东门。随即破颍州，继而往南，焚颍水县（今阜南县地理城），又攻下朱皋镇，并分兵连陷上蔡、罗山、确山、舞阳、叶县及汝宁、光州、息县等地，从者如流，众至十万。公元1355年，刘福通拥韩林儿为小明王，彻底动摇了元朝的封建统治和民族压迫。由于元军多次围剿，颍州各县名存实亡，人口大量流散，耕地荒芜。
明朝建立，颍州辖太和、颍上两县，属南京（又称直隶省）风阳府管辖。颍东今口孜镇、杨楼乡、老庙镇、乌江乡属颍上县，其余乡镇隶属颍州管辖。洪武元年（公元1368年），在颍州设军事机构颍川卫，属河南都司，形成了军事、行政两条线管。洪武四年（公元1371年），封傅友德为颍国公，洪武三十五年（公元1402年），封王佐为顺昌伯。景泰二年（公元1451年），封杨浩为颍国公，天顺元年（公元1457年），封朱子埯为汝阴王，嘉靖年间，曾封朱载为颍王。
清顺治二年（公元1645年），清军攻占颍州，颍州辖太和和颍上两县，属江南省风阳府管辖。康熙6年（公元1667年），以江南左布政使司置安徽省，颍州属安徽省风阳府管辖。雍正二年（公元1724年），置颍州为直隶州。雍正十三年（公元1735年），颍州升为颍州府，附廓置阜阳县，直属安徽省。颍东区地域当时称阜阳县的东乡。但需要说明的是，清朝时期，现颍东区辖域，仅有老庙集附近有些村庄属颍上县管，是颍上县插入阜阳县的一块属地（详见道光《颍上县志》），其余皆归阜阳县所辖。
民国元年（公元1912年），废州府存县，阜阳县直属安徽省。民国三年（公元1914年），省下增设道一级行政机构，阜阳县属安徽省淮泗道（道尹驻凤阳）。民国二十一年（公元1932年）废道，在阜阳设置安徽省第七行政督察专员公署，辖阜阳、亳县、涡阳、蒙城、颍上、太和6县，至民国二十九年（公元1940）年改称安徽省第三行政督察专员公署。1948年，阜阳全境解放，建置阜阳专员公署，辖阜阳、亳州、风台、涡阳、蒙城、颍上、阜南、临泉、太和9县及阜阳、界首、亳州3市，隶属皖北行署（驻合肥）领导。现颍东区辖域，一直归阜阳县管辖。当时，县下设区，今插花镇和冉庙乡归属王老人集区，正午乡、老庙镇、枣庄镇、口孜镇、袁寨镇、杨楼乡和乌江乡隶属洄溜集区管辖。
1952年，安徽省人民政府成立后，阜阳专员公署属安徽省人民政府，辖阜阳、亳州、风台、涡阳、蒙城、颍上、阜南、临泉、太和、界首10县，现颍东区辖域，一直归阜阳县管辖。当时颍东设有茨河区（辖辛桥、洪山和颍河以东等周围乡村）、洄溜集区（辖袁寨集等周围乡村）、正午区（辖枣庄集等周围乡村）、口孜区（辖杨楼孜等周围乡村）、插花区（辖冉庙及赵店和高集等周围乡村）和胡集区（辖乌江和老庙集等周围乡村）等七八个区。
1958年，阜阳县在现颍东区范围内设置城关、插花（辖冉庙、正午、赵店等周围乡村）、老庙（辖枣庄集、王胡同等周围乡村）、口孜（辖杨楼孜等周围乡村）、袁寨（辖洄溜集等周围乡村）5个人民公社。
1961年至1962年，阜阳县划小公社，公社之上建区，公社以下仍划分生产大队和小队。
1965年，建置利辛县和阜城镇，今颍东区辖域，分别归阜阳县和阜城镇管辖。
1969年，阜阳县进行了撤区并成大公社。
1975年12月在阜城镇的基础上建置阜阳市（县级市），1979年阜阳地区革命委员会改为阜阳地区行政专员公署，并再次划小公社，社上建区。除原老庙区变成枣庄区，区政府驻在枣庄集外，其余和1962年相同。
1983年，撤销人民公社、生产大队、生产队建置，改建为乡（镇）政府、村委会和村民小组。
1992年，撤销阜阳县和阜阳市，重新组建阜阳市（县级市）。
1996年，撤销阜阳地区，设立地级阜阳市。同时撤销县级阜阳市，设立颍东、颍州、颍泉三个区。