吴铁城原祖籍广东，与孙中山同乡。吴父光绪初年到九江，初任商店司帐，后自营洋货店，曾为九江商会协理，在当地颇有影响。吴铁城就出生在这里。年少时，吴铁城由其父延师教授，学习经史、外文，17岁入九江同文书院。1909年与林森相识，同年经林森介绍加入同盟会。

1911年武昌起义爆发后，吴铁城策动江西新军标统马毓宝在九江独立，为光复江西立下功勋。任九江军政府总参议官兼交涉使，负责办理与军事有关的民政外交事务。11月被推举为江西省代表出席南京各省都督府代表会议，组织临时政府，制定宪法。

“二次革命”时，吴铁城奉孙中山之命，与居正一起赴江西，敦促江西都督李烈钧讨袁。“二次革命”失败，袁世凯悬赏2万大洋缉拿吴铁城，随孙中山流亡日本，并进入明治大学专习法律。1914年，首批加入中华革命党。

1915年8月5日奉孙中山之命前往檀香山主持党务，并任华侨《自由新报》主笔，以笔名“吴舟”撰写大量社论，挞伐袁世凯复辟帝制。袁世凯对吴铁城恨之入骨，通过外交途径在美国起诉吴铁城“无政府”。吴铁城以英语答辩，最终胜诉。这是美国因为起诉无政府而公开审理的第三案。

1917年7月，在孙中山南下护法时，他应孙中山电召，9月来到广州，任大元帅府参军。孙中山因西南军阀专权，愤而去职，吴铁城也随孙中山返沪。1920年11月，孙中山重组军政府时，他再任参军。

1921年5月孙中山任非常大总统，吴改任总统府参军。1921年，吴铁城回故乡香山县参加竞选，当选为县长，成为中国历史上第一任民选县长。他起用多位留美学生为警察、工务、财政等局局长，甚至任命一名女性为教育局长，开中国妇女担当行政主官的先例。他大兴建设，打破城市的封建框架，拆除城墙，拓宽马路，扩建商业街，发展商业，奠定了现在石岐旧城区的基本格局。拆剩的“铁城东门城墙”至今保存完好，1990年被中山市人民政府公布为市级文物保护单位。1923年1月任东路讨贼军第一路军司令，2月任广州市公安局局长兼警务处处长，同年10月被指定为国民党临时中央执行委员。

1924年3月，任广东全省警卫军司令。同年9月任大本营参军长。10月回师广东参加平定商团叛乱，重兼广州市公安局局长。1926年任国民革命军独立一师师长，第六军十七师师长兼广州卫戍司令。

在几个革命的紧急关头，吴铁城都坚定地支持孙中山，包括驱赶桂系军阀莫荣新出广州、讨伐桂系军阀陆荣廷以及平定陈炯明叛乱和商团叛乱。吴铁城还是一位理财好手，他发挥交际本领，结交三教九流人士，广开财源，成为筹集军饷的担大梁者，保证了大本营及黄埔军校的经费开支。